Seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de una vacuna vectorizada de Adenovirus Tipo 5 frente a Covid-19: primer ensayo clínico en humanos de dosis escalada en abierto no randomizado

Autora:

Lidia Redondo Bravo.

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias, Ministerio de Sanidad.

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Se realiza en Wuhan el estudio de seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de una vacuna que utiliza como vector el Adenovirus tipo 5 y expresa la glicoproteína de la espícula del SARS-CoV-2 con el gen del péptido de señal del activador tisular del plasminógeno, con tres dosis.

Seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de una vacuna vectorizada de adenovirus tipo 5 frente a COVID-19: primer ensayo clínico en humanos de dosis escalada en abierto no randomizado⁽¹⁾.

El estudio se ha llevado a cabo en un centro de rehabilitación de Wuhan en pacientes con evidencia de no haber sido infectados por SARS-CoV-2 (mediante test de anticuerpos, PCR de frotis faríngeo/de esputo y rectal). Se trata de una vacuna que emplea como vector el Adenovirus tipo 5 y expresa la glicoproteína de la espícula del SARS-CoV-2 con el gen del péptido de señal del activador tisular del plasminógeno. Los participantes fueron categorizados en tres grupos en función de la dosis recibida (concentración baja: 5x10¹⁰; media: 1x10¹¹; alta: 1,5x10¹¹). La vacuna ha sido desarrollada por el Instituto de Biotecnología de Beijing y Cansino Biologics.

El resultado principal evaluado fue la aparición de efectos adversos, autoreportados por los participantes y verificados durante los primeros 14 días tras la administración de la vacuna y posteriormente notificados por los participantes. Se realizaron analíticas de sangre al día 7 post-administración para la detección de alteraciones en los parámetros de laboratorio y serologías en los días 14 y 28 para descartar la infección por el virus durante el estudio. Además, se midieron anticuerpos específicos con ELISA, y las respuestas de anticuerpos neutralizantes inducidas por vacunación mediante test de neutralización del virus vivo SARS-CoV-2 y test de neutralización de pseudovirus. La respuesta de células T fue evaluada mediante ensayo Enzyme-linked immunospot y ensayos de citometría de flujo.

Las variables resultado evaluadas en este estudio fueron las reacciones adversas en los 7 primeros días (como resultado principal de seguridad) y hasta los 28 días, y anomalías de laboratorio a los 7 días tras la administración de la vacuna (como variables secundarias de seguridad). Como resultados de respuesta inmune frente al virus, se midieron los títulos de anticuerpos frente al dominio de unión del receptor y la glicoproteína de la espícula, y la cantidad de anticuerpos neutralizantes frente a SARS-CoV-2 y pseudovirus (inmunogenicidad humoral, que se definió como seroconversión mediante la presencia de un incremento de los títulos de Ac al menos 4 veces superior que los niveles basales). La respuesta de las células T se realizó mediante ELISpot IFN ɣ y tinción de citoquinas para medir el número de células T secretoras de IFN ɣ (se consideró positiva cuando se detectó al menos un incremento de dos veces el número de células T productoras de IFN ɣ tras la vacunación). Además, se evaluó la respuesta de células T CD4+ y CD8+ mediante la cuantificación de IFN ɣ, interleucina 2 (IL-2) y factor de necrosis tumoral α (TNF α).

El 81% de los participantes presentó algún evento adverso y el 9% un evento adverso grado 3 (considerado como grave que no supone una amenaza para la vida), siendo estos últimos fiebre de más de 38,5º, 8%; fatiga, 2%; dolor articular, 1%; y disnea, 1%. Todas las reacciones adversas detectadas ocurrieron en las primeras 24 horas y no duraron más de 48.

El efecto adverso más frecuentemente observado en los primeros 7 días fue el dolor en el sitio de inyección, referido en aproximadamente el 50% de los participantes de todos los grupos (dosis baja, media y alta). Alrededor del 45% de los casos presentaron fiebre en los 7 primeros días (siendo mayor en el grupo de dosis alta: 14%); el 44%, fatiga; y el 39%, cefalea. Sólo se detectaron eventos adversos en un 0,9% de los participantes entre los 7 y 28 días, y ninguno de ellos fue grave. Aquellos con títulos altos preexistentes de anticuerpos frente Ad5 presentaron menores eventos adversos (OR 0,3 IC95% 0,1-0,6).

Se observaron respuestas de anticuerpos frente el dominio de unión del receptor en los tres grupos (dosis baja, media y alta) a partir del día 14, con un incremento de 4 veces los títulos basales en el 44%, 50% y 61%, respectivamente, y al día 28 en el 97%, 94% y 100%, respectivamente, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

Se observaron respuestas de anticuerpos neutralizantes frente a SARS-CoV-2 en los tres grupos (dosis baja, media y alta) a partir del día 14 con un incremento de 4 veces los títulos basales en el 28%, 31% y 42%, respectivamente (sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos), y al día 28 en el 50%, 50% y 75%, respectivamente, siendo estas diferencias estadísticamente significativas. Una vacuna óptima hubiera inducido títulos de anticuerpos neutralizantes en el 100% de los vacunados, y esta no es la situación observada en esta vacuna. No obstante, en la actualidad no hay un parámetro inmunológico que actúe como subrogado de protección frente a la enfermedad clínica y podría ocurrir que la vacuna estuviera induciendo una respuesta celular potente en todos los vacunados que les protegiera de las complicaciones clínicas de la enfermedad. Esto solo podrá demostrarse en ensayos clínicos frente a placebo.

Se detectó una reactogenicidad mayor en el grupo de dosis alta con presencia de eventos adversos graves autolimitados, relacionados con la viremia por Ad5. No se encontraron anomalías de laboratorio clínicamente relevantes.

Se encontró una alta correlación positiva entre los títulos de anticuerpos de unión y anticuerpos neutralizantes y así como una alta proporción de participantes en todos los grupos con respuestas positivas de células T. Sin embargo, tanto la respuesta de anticuerpos como de células T inducidas por la vacunación se ven parcialmente disminuidas por la presencia de inmunidad anti-Ad5 preexistente.

Actualmente, el rol de los anticuerpos específicos y de las células T para una protección efectiva no está definido, por lo que no se puede predecir el efecto protector de esta vacuna. Este estudio se ha realizado en adultos sanos sin enfermedades de base ni tratamientos. Sin embargo, los resultados indican que la edad puede afectar de forma negativa a la respuesta inducida por la vacuna. Debido a esto, y a que la edad se ha identificado como un factor de riesgo para padecer un episodio grave por SARS-CoV-2, se ha planteado la inclusión de individuos mayores de 60 años para la fase 2 del ensayo clínico de esta vacuna.

BIBLIOGRAFÍA:

1. The Lancet. Feng-Cai Zhu et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. 22.05.2020. Disponible en: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext.